Tarptautinis 13 metų trukęs tyrimas pirmą kartą parodė, kad DNR organizavimo ir reguliavimo būdo - vadinamosios epigenetikos - pakitimai gali lemti organizmo senėjimą nepriklausomai nuo paties genetinio kodo pokyčių.

Darbas rodo, kad dėl epigenetinės informacijos sutrikimo pelės sensta, o epigenomo vientisumo atkūrimas panaikina šiuos senėjimo požymius.

Tyrimo rezultatai paskelbti sausio 12 d. žurnale "Cell".

"Manome, kad tai pirmasis tyrimas, parodantis, jog epigenetiniai pokyčiai yra pagrindinis žinduolių senėjimo veiksnys“, - sakė vyriausiasis straipsnio autorius Davidas Sinclairas, Harvardo medicinos mokyklos Blavatniko instituto genetikos profesorius ir vienas iš Paulo F. Glenno senėjimo biologijos tyrimų centro direktorių.

Komanda atliko daugybę eksperimentų, kurie yra ilgai lauktas patvirtinimas, kad DNR pokyčiai nėra vienintelė ar net pagrindinė senėjimo priežastis. Išvados rodo, kad cheminiai ir struktūriniai chromatino - DNR ir baltymų komplekso, sudarančio chromosomas, - pokyčiai skatina senėjimą nekeičiant paties genetinio kodo.

"Tikimės, kad šios išvados pakeis mūsų požiūrį į senėjimo procesą ir su senėjimu susijusių ligų gydymą", - sakė vienas pirmųjų autorių Jae-Hyun Yang, Sinclairo laboratorijos genetikos mokslo darbuotojas.

Autoriai teigia, kad kadangi lengviau manipuliuoti molekulėmis, kontroliuojančiomis epigenetinius procesus, nei pakeisti DNR mutacijas, šis darbas rodo naujas galimybes, kai siekiant užkirsti kelią su amžiumi susijusiems pažeidimams ar juos gydyti, daugiausia dėmesio skiriama ne genetikai, o epigenetikai.

Pirmiausia rezultatus reikia pakartoti su didesniais žinduoliais ir žmonėmis. Šiuo metu atliekami tyrimai su primatais. Tai - pirmasis tyrimas, parodantis, kad galime tiksliai kontroliuoti sudėtingo gyvūno biologinį amžių, kad galime jį savo nuožiūra perkelti laiku į priekį ir atgal.

Bene opiausias senėjimą tyrinėjantiems mokslininkams klausimas - kas jį sukelia.

Ilgus dešimtmečius šioje srityje vyravo teorija, kad senėjimas atsiranda dėl besikaupiančių DNR pokyčių, visų pirma genetinių mutacijų, kurios laikui bėgant trukdo vis daugiau genų tinkamai funkcionuoti. Dėl šių sutrikimų ląstelės praranda savo tapatybę, todėl audiniai ir organai suyra, o tai sukelia ligas ir galiausiai mirtį.

Tačiau pastaraisiais metais vis dažniau atliekami tyrimai rodo, kad ši istorija nėra vien tik istorija.

Pavyzdžiui, kai kurie mokslininkai nustatė, kad kai kuriems žmonėms ir pelėms, kuriose yra daug mutacijų, nepasireiškia ankstyvo senėjimo požymiai. Kiti pastebėjo, kad daugelio tipų senstančiose ląstelėse yra nedaug mutacijų arba jų visai nėra.

Mokslininkai ėmė domėtis, kas dar veikia kartu su DNR pokyčiais arba vietoj jų, kad sukeltų senėjimą. Galimų kaltininkų sąrašas išaugo. Tarp jų buvo epigenetiniai pokyčiai.

Epigenetikos sudedamoji dalis yra fizinės struktūros, pavyzdžiui, histonai, kurie suriša DNR į glaudžiai suspaustą chromatiną ir prireikus išskleidžia šios DNR dalis. Kai genai yra surišti, jie yra nepasiekiami, tačiau kai jie yra išskleisti, juos galima kopijuoti ir naudoti baltymų gamybai. Taigi epigenetiniai veiksniai reguliuoja, kurie genai bet kurioje ląstelėje bet kuriuo metu yra aktyvūs ar neaktyvūs.

Veikdamos kaip genų aktyvumo perjungikliai, šios epigenetinės molekulės padeda nustatyti ląstelių tipą ir funkcijas. Kadangi kiekviena organizmo ląstelė iš esmės turi tą pačią DNR, būtent tam tikrų genų įjungimas ir išjungimas skiria nervinę ląstelę nuo raumenų ląstelės ir plaučių ląstelės.

"Epigenetika yra tarsi ląstelės operacinė sistema, nurodanti, kaip skirtingai naudoti tą pačią genetinę medžiagą", - sakė Jangas, kuris yra vienas iš pirmųjų autorių kartu su Motoshi Hayano, buvusiu Sinclairio laboratorijos podoktorantūros stažuotoju, dabar dirbančiu Keio universiteto medicinos mokykloje Tokijuje.

XX a. dešimtojo dešimtmečio pabaigoje ir dvidešimtojo amžiaus pradžioje Sinclairio laboratorija ir kiti mokslininkai mielėse ir žinduoliuose įrodė, kad senėjimą lydi epigenetiniai pokyčiai. Tačiau jie negalėjo pasakyti, ar šie pokyčiai lemia senėjimą, ar yra jo pasekmė.

Tik šiame tyrime Sinclairio komandai pavyko atskirti epigenetinius ir genetinius pokyčius ir patvirtinti, kad epigenetinės informacijos sutrikimai iš tiesų lemia pelių senėjimą.

Pagrindinis komandos eksperimentas buvo susijęs su laikinais, greitai gyjančiais laboratorinių pelių DNR pjūviais.

Šios pertraukos imitavo nedidelius nuolatinius chromosomų lūžius, kuriuos žinduolių ląstelės patiria kiekvieną dieną, reaguodamos į tokius veiksnius kaip kvėpavimas, saulės ir kosminių spindulių poveikis bei sąlytis su tam tikromis cheminėmis medžiagomis.

Siekdami patikrinti, ar šis procesas lemia senėjimą, mokslininkai padidino lūžių skaičių, kad imituotų pagreitintą gyvenimą.

Komanda taip pat užtikrino, kad didžioji dalis lūžių nebūtų padaryta pelių DNR koduojančiose srityse, t. y. segmentuose, iš kurių sudaryti genai. Tai neleido gyvūnų genuose atsirasti mutacijoms. Vietoj to, lūžiai pakeitė DNR lankstymo būdą.

Sinclairis ir jo kolegos savo sistemą pavadino ICE, sutrumpintai - indukuojami epigenomo pokyčiai.

Iš pradžių epigenetiniai veiksniai sustabdė savo įprastą genų reguliavimo darbą ir persikėlė prie DNR lūžių, kad koordinuotų jų taisymą. Vėliau veiksniai grįžo į savo pradines vietas.

Tačiau laikui bėgant viskas pasikeitė. Tyrėjai pastebėjo, kad šie veiksniai "išsiblaškė" ir po lūžių taisymo nebegrįžo namo. Epigenomas tapo netvarkingas ir ėmė prarasti pirminę informaciją. Chromatinas sutankėjo ir išsiskleidė neteisingai - tai epigenetinių sutrikimų požymis.

Kai pelės prarado jaunatvišką epigenetinę funkciją, jos ėmė atrodyti ir elgtis senai. Tyrėjai pastebėjo, kad padaugėjo senėjimą rodančių biomarkerių. Ląstelės prarado savo tapatybę, pavyzdžiui, kaip raumenų ar odos ląstelės. Sutriko audinių funkcijos. Neveikė organai.

Komanda pasinaudojo neseniai Sinklerio laboratorijoje sukurta priemone, kad nustatytų, kiek pelės paseno ne chronologiškai (dienomis ar mėnesiais), o "biologiškai", pagal tai, kiek genomo vietų neteko įprastai prie jų prijungtų metilo grupių. Lyginant su tuo pačiu metu gimusiomis negydytomis pelėmis, ICE pelės paseno gerokai daugiau.

Tada mokslininkai pelėms skyrė genų terapiją, kuri panaikino jų sukeltus epigenetinius pokyčius. "Tai tarsi sugedusio kompiuterio perkrovimas", - sakė Sinclairis.

Terapijos metu buvo įdiegta genų trijulė - Oct4, Sox2 ir Klf4 (kartu pavadinti OSK), kurie yra aktyvūs kamieninėse ląstelėse ir gali padėti sugrąžinti subrendusias ląsteles į ankstesnę būseną. (Sinclairio laboratorija šį kokteilį panaudojo 2020 m. akloms pelėms grąžinti regėjimą.)

ICE pelių organai ir audiniai vėl tapo jaunatviški.

Kaip tiksliai OSK gydymas tai pasiekė, lieka neaišku.

Šiame etape Sinclairis sako, kad atradimas patvirtina hipotezę, jog žinduolių ląstelės turi savotišką atsarginę epigenetinės programinės įrangos kopiją, kurią pasiekus galima leisti pasenusiai, epigenetiniu požiūriu pažeistai ląstelei persikrauti į jaunatvišką, sveiką būseną.

Kol kas išsamūs eksperimentai leido komandai padaryti išvadą, kad "manipuliuojant epigenomu senėjimą galima nukreipti pirmyn ir atgal", - sakė Jangas.

ICE metodas suteikia mokslininkams naują būdą ištirti epigenetikos vaidmenį senėjimui ir kitiems biologiniams procesams.

Kadangi ICE pelėms senėjimo požymiai pasireiškė tik po šešių mėnesių, o ne baigiantis vidutinei dvejų su puse metų pelių gyvenimo trukmei, šis metodas taip pat taupo senėjimą tyrinėjančių mokslininkų laiką ir pinigus.

Tyrėjai taip pat gali neapsiriboti tik OSK genų terapija ir tirti, kaip senstančiuose organizmuose galima atkurti prarastą epigenetinę informaciją.

"Yra ir kitų būdų manipuliuoti epigenomu, pavyzdžiui, vaistai ir mažų molekulių cheminės medžiagos, sukeliančios švelnų stresą, - sakė Jangas. Šis darbas atveria galimybes taikyti šiuos kitus metodus ląstelių ir audinių atjauninimui."

Sinclairis tikisi, kad šis darbas įkvėps kitus mokslininkus tirti, kaip kontroliuoti senėjimą, kad būtų išvengta su amžiumi susijusių ligų ir būklių, tokių kaip širdies ir kraujagyslių ligos, antrojo tipo diabetas, neurodegeneracija ir silpnaprotystė, bei jas pašalinti.

"Visas šias senėjimo apraiškas bandome gydyti vaistais, kai jos atsiranda, o tai jau beveik per vėlu", - sakė jis.

Tikslas būtų šalinti pagrindines senėjimo priežastis, kad pailgėtų žmogaus sveikatos trukmė: kiek metų žmogus išlieka ne tik gyvas, bet ir sveikas.

Šaltinis